李学义：以进取之心行走于药理学前沿

科学的灵感，决不是坐等可以等来的。如果说，科学上的发现有什么偶然的机遇的话，那么这种“偶然的机遇”只能给那些学有素养的人，给那些善于独立思考的人，给那些具有锲而不舍的精神的人，而不会给懒汉。——华罗庚

　　李学义就是这样一位学有素养、善于独立思考、锲而不舍追求真理的药理学研究专家。他是上海交通大学药学院博士生导师、特别研究员，他也是哈佛大学医学院附属麻省总院神经病学系终身教职轨道助理教授，他以寻找神经退行性疾病的治疗措施为目标，以基因工程小鼠和病人诱导性多能干细胞为模型，结合生物化学、细胞生物学、系统生物学和动物行为学的方法和技术探索神经退行性疾病发病过程中内体运输变化，从中甄别药物干预靶点。

　　在那精彩纷呈的药理学世界里，李学义扮演的是一名开拓者，同时也是重大科研命题“挑战者”的身份。他曾揭示了亨廷顿病致病突变通过干预分子“开关”蛋白rab11的激活而影响受体、运载蛋白等脂膜成分胞吞后循环再利用，并与其他学者一道分别论证了rab11在亨廷顿病治疗中的重要性。他用满腔赤诚和热爱，在临床医学、免疫学、遗传学、细胞生物学、神经生物学、药理学等科学领域奏响了一曲勇于开拓、大胆创新的精神之歌。

　　砥砺前行 初尝科研的快乐

　　1987年，他以优异的成绩，满载着父母的厚望进入医学院学习医学。他学习刻苦，五年学业成绩优秀，被授予“特别优秀毕业生”称号。多年的理论学习和临床见习实习，让李学义认识到大部分疾病病因不明、机理不清、缺乏有效治疗手段的残酷现实。因此毕业当年，他毅然弃医从研，投入自己全部的精力研究疾病的发病机理以推动疾病诊疗新措施的研发。

　　正是这份梦想的力量，再加上优异的学习成绩，让他在大学毕业的当年被原上海第二医科大学(上海交通大学医学院)录取为硕士学位研究生，师从著名免疫学家周光炎教授，并通过合作培养方式在中国科学研究院原上海生物化学研究所刘新垣院士的课题组完成他的硕士学位研究课题。

　　读研期间，周光炎教授、刘新垣院士以及生物化学研究所郑仲承教授等名师的言传身教，让他对基础医学有了更深层次的认识，也更加坚定了他以科学研究为基点推进新型“药物”研发的决心。

　　1999年，李学义的圆梦之路再次出现转折，他受邀到德国波恩大学访问，此后加入了德国海德堡大学生物化学研究中心攻读博士学位，从事细胞内物质运输机制研究。

　　“细胞与外部环境以及细胞内各“器官”间存在着以油性分子(科学上称为质类分子)为骨架的‘膜’屏障，大多物质无法自由进出细胞，需要借助球形小泡(vesicle)才可跨越‘膜’的屏障，科学上将细胞的这种物质运输方式称为囊泡运输(vesicular trafficking)。”李学义说。

　　李学义加入攻博时，Helms博士的科研小组正在探索异三聚体G蛋白调节细胞分泌的机制，Helms博士在“蛋白质加工厂”高尔基器产生的运输囊泡上检测不到异三聚体G蛋白的存在，却发现它们被隔离在仅含10个蛋白质的脂质微域内，Helms博士将此微域命名为GIC。GIC是高尔基器所特有、还是运往细胞表面的质筏前体是当时亟待解决的关键问题。

　　围绕这一问题，李学义的博士研究课题集中于当时GIC中唯一未知蛋白的鉴定研究。他不仅成功地克隆了这个蛋白质的编码基因，还对这个蛋白进行了相关功能研究。

　　“这个蛋白质属于糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白而且发生在高尔基器上，它对高尔基器的结构和功能具有调节作用。”李学义说，“这个发现不仅确定了GIC是高尔基器特有的脂质微域，还揭示了高尔基器的结构维持需要腔内蛋白质的参与。”

　　精研药理学 打造一流团队

　　2003年，李学义博士毕业后加入美国耶鲁大学医学院细胞生物学系继续从事高尔基器的结构和功能研究。即使此时，李学义也不忘初衷，他决定将他掌握的囊泡运输知识和技术应用到疾病的发病机理研究中，以至于8个月后促成他转往哈佛大学医学院附属麻省总院神经病学系从事亨廷顿氏病(一种遗传性神经退行性疾病)的发病机制研究。

　　在美国遗传病基金会(Hereditary Disease Foundation)博士后基金和 DANA基金会(DANA Foundation)的资助下，李学义发现了亨廷顿病发病与rab11从“关”到“开”转换受阻密切相关。“rab11是 ras家族三磷酸鸟苷酸酶的一员，在受体循环再利用和自噬过程中发挥调节作用，rab11的重要性可从其基因突变引起脑发育缺陷中窥见一斑。” 李学义说，“虽然rab11十分重要，但是在揭示其“关”“开”状态的控制因子研究方面却进展不顺，这极大地限制了靶向rab11的疾病治疗措施研发。” 李学义继续说道。

　　2011年11月，李学义教授在哈佛大学医学院附属麻省总院神经病学系着手组建自己的研究团队，在美国CHDI基金会的资助下，开启了他寻找 rab11“开”“关”状态轮换的蛋白质控制因子之路。

　　尽管美国的科研条件非常好，但一直深爱祖国的李学义还是毅然决然地选择了回国，想要为国内的药理学科研技术的发展做出自己的贡献。

　　2014年，他了解到著名慈善家、教育家和实业家包陪庆女士有意资助在上海交通大学开展神经退行性疾病等老年病的基础和药物研发研究。以此为契机，李学义主动与上海交通大学药学院接洽、协商，最终于2014年12月双方就相关协议达成一致，并于2015年1月着手组建实验室和科研团队，为尽快展开再循环内体异常引发疾病机制以及相关药物发现研究铺路。

　　万事开头难。在国外待了15年后回国的李学义对这句话感触非常深：早期实验室和科研队伍建设方面并非一帆风顺。然而，经过三年多来的精耕细作，到2018年，在李学义教授的带领下，实验室建设和科研方面都有了长足的发展。他不仅鉴定了rab11从“关”到“开”转换的控制因子，还建立了该因子的缺陷小鼠并发现这个因子的缺失使小鼠变“傻”了。

　　李学义教授的研究方向主要集中在内体囊泡运输(侧重于胞吞后再循环)的分子机制及在神经发育及神经退行性疾病发病过程中的作用，和干预胞吞后再循环的新药研发等。他组建的实验室主要采用细胞生物学、生物化学、系统生物学等手段，结合模式动物行为学分析探究再循环内体产生运输囊泡的分子机制及其在神经系统疾病发生过程中的作用和寻找以再循环内体囊泡运输为靶点的疾病诊疗新手段。

　　如今正值李学义科研人生的“黄金年龄”，又身处药理学飞速发展的“黄金时代”，因此他十分珍惜当下，每天从事科研争分夺秒，埋首于浩瀚无穷、精彩无限的药学世界;他砥志研思，执着于探求细胞生物学、分子生物学、药理学等领域里所蕴藏的无穷真理，他希望未来能够探索出更多的疾病诊疗新手段，以及更完善的药物筛选和鉴定方法。